此后不久,宁王起兵反叛朝廷,结果在朝廷大军的打击下兵败如山倒,很快便被平定。
唐伯虎虽然凭借自己的智慧躲过了一劫,但他从南昌回来后身体一直状态不好,常年生病,以至于不能经常作画来卖,加上又不善于持家理财,于是生活再一次陷入了困境,一度靠向好友祝枝山、文徵明两人借钱度日。同时他的思想渐趋消沉,转而信佛,自号“六如居士”,深感“一切有为法,如梦幻泡影,如露亦如电,应作如是观”(语出《金刚经》)。
在此期间,著名书法家王宠经常接济唐伯虎,他的儿子迎娶了唐伯虎唯一的女儿,这成了唐伯虎晚年最快乐的一件事。
明世宗嘉靖二年(1523年)的秋天,身体状况越来越差的唐伯虎应好友邀请去东山王家做客。在主人家里,唐伯虎碰巧看见了一幅苏东坡的真迹,其中有“百年强半,来日苦无多”之句。这两句正好触动了他的悲苦心境,回家后即卧病不起,不久便与世长辞了。一代风流才子就这样走完了他充满苦难的一生。